奥马维洛克索隆,但不是二甲基酸盐,在患有严重心肌病的弗里德里希缺氧小鼠中改善了心脏功能

科学领域:

• 线粒体疾病研究研究
• 遗传性疾病中的心血管病理学
• 对罕见疾病的药理干预措施.

背景情况:

• 弗里德里希缺氧 (Friedreich's ataxia,简称FA) 是一种遗传性疾病,其特征是 mitochondrial frataxin (FXN) 蛋白减少.
• 虽然FA会导致小脑缩,心肌病是主要的致命并发症.
• 一个有条件的FXN淘汰赛小鼠模型 (FXN-cKO) 复制了严重的FA心肌病.

研究的目的:

• 在FA心肌病小鼠模型中评估Nrf2 (核因子红色素2相关因子2) 诱导剂,奥马维洛克索隆和二甲基烟酸 (DMF) 的疗效.
• 评估这些治疗对心脏健康,线粒体功能和寿命的影响.
• 研究治疗对心脏病理学影响的基础分子机制.

主要方法:

• 使用了一个有条件的Fxn^flox/null::MCK-Cre淘汰赛 (FXN-cKO) 鼠标模型.
• 独立地给FXN-cKO小鼠服用奥马维洛克索隆和二甲基烟酸 (DMF).
• 评估心脏功能,基因表达 (例如,Nppb,Aldh1a3,Gdf15,Nqo1,HO-1,Sirt1,Atp2a,Mcu,Lgals3),氧化应激,炎症,增生,纤维化和生存.

主要成果:

• 奥马维洛克索隆改善了心脏收缩功能,降低了心力衰竭标志物,但没有预防过早死亡,加速了雌性小鼠的死亡率.
• 奥马维洛和DMF都恢复了SERCA2和MCU的表达,并减少了CaMKIIδ酸化,但只有奥马维洛改善了心脏功能.
• 两种药物都没有减少心脏缩,纤维化或挽救 mitochondrial 功能受损,DMF 也没有改善心脏功能或存活率.

结论:

• 奥马维洛克索隆增强了FA中的心脏收缩性,但由于持续的心脏纤维化和壁面压力,未能改善存活率.
• 接受奥马维洛克索隆治疗的雌性FXN-cKO小鼠的加速死亡率需要进一步调查.
• 目前的Nrf2诱导剂在解决FA心肌病变的复杂病理和致死性方面表现出有限的有效性.