通过一流的直接小分子激动剂激活TREM2:DEL选,优化,生物物理验证和功能表征

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 生物化学 生物化学

背景情况:

• 在骨髓细胞2 (TREM2) 上表达的触发受体对微质功能至关重要,并与阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病有关.
• 激活TREM2是一个潜在的治疗策略,但直接的小分子激动剂一直缺乏.

研究的目的:

• 发现和描述第一个直接结合并激活TREM2.2的小分子激动剂.
• 建立直接药理学TREM2激动因子作为治疗方法的概念验证.

主要方法:

• 使用DNA编码库 (DEL) 选来识别TREM2结合的小分子.
• 生物物理技术 (TRIC,MST,SPR) 验证了结合亲和力.
• 基于细胞的测定评估了Syk酸化和微质细胞化.
• 分子动力学模拟阐明了结合机制.

主要成果:

• 在DEL屏幕上,得到了一种被验证的TREM2结合的命中化合物 (4a).
• 化合物4a诱导了TREM2信号传递 (Syk酸化) 和增强了微质细胞化.
• 优化的化合物 (4i) 保持了TREM2的参与,具有更好的选择性和没有细胞毒性.
• 分子模拟表明,通过稳定一个短暂的口袋,一种新的TREM2激活机制.

结论:

• 这项研究报告了首个直接针对TREM2的小分子激动剂的发现.
• 这些发现为开发用于阿尔茨海默病和相关神经退行性疾病的新疗法提供了基础.
• 直接的药理学TREM2激动作用被证明是一种可行的治疗策略.