登革热和寨卡病毒抗体交叉中和的结构基础

科学领域:

• 病毒学 病毒学
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 结构生物学 结构生物学

背景情况:

• 蚊子携带的共流传的正方形病毒,包括寨卡病毒 (ZikV) 和登革热病毒血清型 (DenV1-4),对公众健康构成重大威胁.
• 有效的疫苗必须诱导广泛中和抗体 (bnAbs),以防止感染的抗体依赖增强.
• 之前识别的E二分体表位 (EDE) bnAbs可以中和这些病毒,但需要更广泛的方法.

研究的目的:

• 阐明通过新发现的bnAb,F25.S02对ZikV和DenV进行交叉中和的分子基础.
• 为了将F25.S02的表位特异性和结合特性与现有的EDE bnAbs.进行比较.
• 为了合理的疫苗和治疗设计,在orthoflaviviruses上确定保存的脆弱部位.

主要方法:

• 低温电子显微镜 (cryo-EM) 用于确定F25.S02 Fab与稳定型登革热病毒3型 (DenV3) 溶性E蛋白二分体 (分辨率约4.2 Å) 结合的结构.
• 进行X射线晶体学以确定F25.S02 Fab与寨卡病毒 (ZikV) 结合的可溶性E蛋白二极体 (2.3 Å分辨率) 的结构.
• 病毒包膜蛋白的突变性研究以前用于定义表位特异性.

主要成果:

• F25.S02中和DenV1-4和ZikV的高强度,可与EDE bnAbs.相比或优于它.
• 结构分析显示,F25.S02与EDE二极体接口结合,准保存的域II区域,包括融合循环,类似于EDE bnAbs.
• 与EDE bnAbs不同的是,F25.S02结合主要依赖重链,并且从二分体对称轴上略有偏移,表明了明显的表位.

结论:

• F25.S02 bnAb的目标是对orthoflaviviruses的受保护的交叉中和漏洞点.
• F25.S02的独特结合模式突出显示了一个独特的表位,可用于更广泛的中和.
• 这些发现对于合理设计下一代针对登革热和寨卡病毒的疫苗和治疗方法至关重要.