整合性化学遗传学平台识别了与神经系统疾病相关的凝结物调节器

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 细胞生物学 细胞生物学
• 生物化学 生物化学

背景情况:

• 异常的生物分子凝聚物与不可治愈的神经系统疾病有关,如ALS,FTD和 dystonia.
• 这些凝结物在疾病发展中的确切作用尚未完全理解.

研究的目的:

• 为了确定生物分子凝聚物的疾病不可知生物标志物.
• 选核凝聚物的调节剂,并探索神经系统疾病的治疗策略.

主要方法:

• 确定了骨髓性白血病因子2 (MLF2) 作为相变的生物标志物.
• 开发了一个高内容平台和计算管道,用于选核凝聚物的化学和遗传调节器.
• 利用全基因组的CRISPR KO屏幕来识别候选基因.

主要成果:

• MLF2被确定为应力颗粒和核凝结物的生物标志物.
• 发现RNF26和ZNF335是防止核凝聚物积聚的保护因素.
• 确定了四种FDA批准的药物,通过溶解聚基化货物和MLF2.2来调节凝结物.
• 与小头骨相关的基因在CRISPR屏幕上显示丰富,与小头骨相关的ZNF335基因无法挽救凝聚物积累.

结论:

• MLF2作为一种无病的凝聚生物标志物,与TDP-43和G3BP1.1共同定位.
• 美国食品和药物管理局批准的药物可以向与受损蛋白质稳定相关的凝结物.
• RNF26和ZNF335调节核相位过渡,而小头的等位基因损害了凝聚物调节.