从种族多样化的群体中结合xQTL和全基因组关联研究,改善了可药物基因发现

科学领域:

• 遗传学 遗传学 是一个
• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 计算生物学 计算生物学

背景情况:

• 对复杂疾病的药物重新定位是有希望的,但由于全基因组关联研究 (GWAS) 的目标识别不佳而受到限制.
• 现有的基于基因的关联测试往往无法有效地整合多祖先遗传性和功能性基因组数据.
• 需要强大的方法来从复杂疾病的遗传数据中识别可用药物的基因标.

研究的目的:

• 开发和验证基于基因的关联测试的框架,使用汇总级GWAS数据来识别可用药物的目标.
• 发现阿尔茨海默病 (AD) 的新基因标,肌缩性侧面硬化症,严重抑郁症,精神分裂症和2型糖尿病.
• 整合功能基因组学数据 (e/pQTL) 并对已识别的目标进行实验验证.

主要方法:

• 开发了GenT和MuGenT (基于多祖先基因的测试) 用于基于基因的关联测试,使用总结级GWAS数据.
• 应用GenT来识别AD,ALS,严重抑郁症和精神分裂症的可用药物的基因.
• 整合了大脑表达和蛋白质定量特征位点 (e/pQTLs),并使用患者衍生的 iPSC 神经元进行了实验验证.

主要成果:

• 分别确定了16个,15个,35个和83个用于AD,ALS,严重抑郁症和精神分裂症的可用药物的基因.
• 使用多祖先方法 (MuGenT) 发现了28种用于2型糖尿病的新药可用基因.
• 确定了43个AD可用药的基因,支持xQTL证据,包括NTRK1;实验分析证实了GW441756在降低AD患者衍生的神经元中高酸化的有效性.

结论:

• 基因关联测试是复杂疾病中药物标发现和验证的强大策略.
• 开发的框架 (GenT和扩展) 有效地利用遗传和基因组数据来确定可行的治疗点.
• 实验验证支持确定目标,并突出了开发神经退行性和代谢性疾病新疗法的潜力.