基于无监督机器学习的过程分析工具,用于在CAR-T细胞制造过程中近乎实时的细胞形态分析

科学领域:

• 生物技术和制药制造业的发展
• 细胞疗法生产生产
• 医疗保健中的机器学习

背景情况:

• 化学抗原受体 (CAR) -T细胞疗法利用活细胞作为活性制药成分,这给制造业带来了挑战.
• 目前对CAR-T细胞的质量控制 (QC) 方法依赖于终点测试,导致高失败率和产品异质性.
• 实时过程监测对于改善CAR-T细胞生产至关重要,但由于异质细胞产品的分析工具限制而受到阻碍.

研究的目的:

• 展示无监督的基于图像的机器学习作为一个过程分析工具 (PAT),用于近乎实时监测CAR-T细胞生产.
• 在CAR-T细胞制造过程中用机器学习量化跟踪T细胞的形态变化.
• 评估机器学习对监测患者之间的变化和检测过程偏差的有用性.

主要方法:

• 在CAR-T细胞生产阶段 (激活,转导,扩张) 收集了来自9名健康捐赠者的T细胞流影像显微镜 (FIM) 图像.
• 在FIM图像上训练了一个变异自编码器 (VAE) 模型,以量化跟踪细胞形态变化.
• 相关的VAE衍生的细胞群密度与传导效率,用传统的流细胞计测量.

主要成果:

• 在表达CAR蛋白的CAR-T细胞中发现了一种新型的短暂细胞群,而非转化细胞中则没有这种细胞群.
• 这种新种群的密度与转导效率直接相关,这是通过流细胞计验证的.
• 在CAR-T细胞生产过程中,VAE模型有效地跟踪了细胞形态的患者对患者的变异性.

结论:

• 无监督机器学习,特别是对FIM数据应用的VAE,是CAR-T细胞制造的宝贵PAT.
• 这种方法可以近乎实时监测细胞形态,促进早期检测过程偏差和潜在故障.
• 基于VAE的方法可以量化患者特异性的细胞变化,改善对制造变异性的理解和控制.