使用AlphaFold3用于GPCR调制和癌症治疗的CXCR4向抗体的皮导向选择
Srimathi Venkataraman1, Yi-Chuan Li2, Zi-Wei Hung3
1Graduate Institute of Biological Science and Technology, China Medical University Taichung 406040, Taiwan.
研究人员使用AlphaFold3.3确定了G蛋白结合受体 (GPCR) 上的关键相互作用部位. 这导致了抗体的发展,这些抗体阻断了信号传递,并向表达CXC化学因子受体4 (CXCR4) 的癌细胞.
科学领域:
- 结构生物学和药理学结构生物学和药理学
- GPCR信号传递和抗体治疗方法
背景情况:
- G蛋白结合受体 (GPCR) 是关键的细胞表面受体,参与信号转导.
- GPCR失调与各种疾病有关,包括癌症,炎症和代谢障碍,使它们成为治疗点.
- 对GPCR - 连接物相互作用的结构阐明具有挑战性,但对于药物开发至关重要.
研究的目的:
- 用AlphaFold3.3来预测GPCR-连接物相互作用部位.
- 开发针对治疗干预的新型抗体,准CXC化学因子受体4 (CXCR4).
- 评估开发出的抗体在阻断CXCR4信号传递和调解抗癌效应方面的有效性.
主要方法:
- 利用AlphaFold3来预测配体和GPCR之间的相互作用位点,专注于CXCR4.
- 采用了以表位体为导向的方法,从针对CXCR4的组合图书馆中选择抗体.
- 评估了抗体在阻断记者细胞系中CXCL12信号传递和在癌细胞系中调解抗体依赖细胞毒性 (ADCC) 的有效性.
主要成果:
- AlphaFold3成功预测了关键的相互作用部位,确定了细胞外循环2 (ECL2) 作为CXCL12-CXCR4结合的关键.
- 鉴定出C5和F4两种抗体,可以有效抑制CXCL12-CXCR4信号传递.
- 这些抗体对急性T细胞白血病和B细胞淋巴瘤细胞系表现出显著的抗体依赖性细胞毒性.
结论:
- 这项研究提出了一种新的表位导向策略,用于开发针对GPCRs的治疗抗体.
- 鉴定到的抗体 (C5和F4) 显示出治疗表达CXCR4的癌症的潜力.
- 这种方法为开发与GPCR功能障碍相关的疾病治疗提供了一个有希望的途径.
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