在ADNp突变小鼠中的突触缺陷通过激素脱甲基酶LSD1抑制得到改善

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 遗传学 是一个遗传学.
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 活动依赖神经保护蛋白 (ADNP) 是一个显著的自闭症风险基因.
• ADNP在染色质调节中起着至关重要的作用,并与氨酸特异性脱甲基酶1 (LSD1) 相结合.

研究的目的:

• 为了研究与自闭症相关的ADNP (Adnp^mut) 突变的异质合体小鼠中的突触变化.
• 评估LSD1抑制在改善Adnp^mut小鼠的突触缺陷中的治疗潜力.

主要方法:

• 在Adnp^mut小鼠的前额叶皮层 (PFC) 金字塔神经元中的电生理记录 (EPSC,IPSC).
• 在Adnp^mut小鼠中使用LSD1抑制剂.
• 生物化学测试以评估基因素修饰 (H3K4me2,H3K9me2/3) 和基因表达.

主要成果:

• 在Adnp^mut小鼠中,PFC神经元中,Glutamatergic和GABAergic突触传输显著减少.
• 在Adnp^mut小鼠中,LSD1抑制剂治疗恢复了兴奋和抑制的突触电流,在雌性小鼠中效果更为明显.
• 在雌性Adnp^mut小鼠中,LSD1抑制导致H3K4me2增加,H3K9me2/3减少,并增加突触基因的表达.

结论:

• ADNP的功能丧失突变会诱导PFC中的突触缺陷.
• 抑制LSD1证明了对ADNP缺乏条件的治疗潜力,特别有利于女性.
• 这些发现突出了ADNP,染色体调节,突触功能和自闭症潜在治疗策略之间的联系.