利用机器学习来提高针对gp41 N-heptad重复的HIV-1抗体的中和能力

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 病毒学 病毒学
• 结构生物学 结构生物学

背景情况:

• 在gp41 prehairpin中间体 (PHI) 中的HIV-1 N-heptad重复 (NHR) 是一个保存的疫苗标.
• 缺乏强大的NHR向抗体,阻碍了疫苗开发和被动免疫策略.
• 之前的工作产生了D5_AR,这是一个改进的NHR导向单克隆抗体 (mAb),具有二级病毒中和能力.

研究的目的:

• 为了结构性地描述D5_AR抗体与NHR模仿性结合.
• 使用蛋白质语言模型和机器学习设计增强的NHR导向的mAbs.
• 识别具有针对多种HIV-1菌株改善中和功能的新型mAbs.

主要方法:

• 在2.7Å分辨率下确定D5_AR与NHR模仿IQN17复合的晶体结构.
• 使用蛋白质语言模型和监督机器学习生成小型抗体变异库 (<100个成员).
• 对抗体变异的查,以提高对HIV-1伪病毒和复制能力强的菌株的中和效力.

主要成果:

• 确定了D5_AR与IQN17结合的晶体结构.
• 鉴定出一种D5_AR变体D5_FI,其中和效率增加了5倍.
• D5_FI证明了二级和三级伪病毒以及R5/X4复制菌株的广泛中和.
• 蛋白质语言模型有效地从小型库中识别了改进的mAb变体.

结论:

• D5_FI代表了迄今为止表征的最强大的NHR导向单克隆抗体.
• 人工智能驱动的抗体工程可以快速生成高效的治疗抗体.
• 这种方法促进了基于NHR的HIV-1疫苗和抗体疗法的开发.