最近在合成策略上的进展是为了开发强效的,HDAC8选择性的小分子抑制剂
Brandon D Lowe1, Steven Fletcher2
1Department of Pharmaceutical Sciences, University of Maryland School of Pharmacy, 20 N. Pine St, Baltimore, MD 21201, USA.
Bioorganic & medicinal chemistry letters
|June 20, 2025
概括
开发选择性素脱乙酶8 (HDAC8) 抑制剂为化疗提供了更安全的方法. 最近的进展侧重于结构修改,以实现针对癌症治疗的强效和同型选择性HDAC8小分子抑制剂.
科学领域:
- 生物化学和分子生物学
- 药用化学 医学化学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 基因组脱乙酸酶 (HDAC) 是重要的表观遗传调节剂和治疗点,特别是在癌症化疗中.
- 目前FDA批准的泛HDAC抑制剂表现出显著的副作用,需要开发异型选择性药物.
- HDAC8是儿科神经母细胞瘤的验证标,并与其他疾病有关,推动了选择性抑制剂的研究.
研究的目的:
- 讨论HDAC8的活性位点拓,用于合理的抑制剂设计.
- 介绍最近发现强效和HDAC8选择性小分子抑制剂的进展.
- 探索实现HDAC8选择性的结构性标准.
主要方法:
- 分析HDAC活性位点拓和制剂剂模型用于抑制剂设计.
- 对针对HDAC8.8的小分子抑制剂的最新文献的审查.
- 探索替代结合组 (ZBG) 和结构修改以提高选择性.
主要成果:
- 选择性HDAC8抑制剂通常需要"L"形分子几何,可以通过链接器或封闭组修改来实现.
- 含有特定替代剂 (例如,n-hexyl) 的氨基酸替代物,如ortho-aminoanilides和hydrazides,显示出强大的HDAC8抑制和选择性.
- 具有基部分的α-Aminoketo ZBGs也通过参与活性位点的脚口袋来显示HDAC8选择性.
结论:
- 结构修改,特别是采用"L"形和战略ZBG设计,是开发强效和选择性的HDAC8抑制剂的关键.
- 针对HDAC8活性部位的脚口袋的新型ZBG和替代剂为更安全,同型选择性治疗剂提供了有希望的途径.
- 进一步探索ZBG的多样性,包括重新想象形氨基化物,可能会导致发现额外的临床前HDAC8抑制剂.
