在非小细胞肺癌中,DNA甲基转移酶3A (DNMT3A) 突变和PD-(L) 1阻断功效在非小细胞肺癌中

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 基因组学就是基因组学.
• 免疫治疗是一种免疫疗法.

背景情况:

• 大多数转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者对免疫检查点抑制 (ICI) 没有反应.
• 基因组改变越来越多地被认为是抗癌免疫的调节者和ICI疗效的预测者.
• 在NSCLC中ICI反应的基因组相关性在很大程度上仍未定义.

研究的目的:

• 研究非小细胞肺癌 (NSCLC) 免疫检查点抑制 (ICI) 反应的基因组基础.
• 为了确定与PD-L) 1阻断治疗的NSCLC患者的改善结果相关的特定遗传变化.

主要方法:

• 分析了1539名先进NSCLC患者的综合基因组分析数据,这些患者接受ICI治疗.
• 利用β-双项模型推断突变的克隆性.
• 对来自癌症基因组图谱 (TCGA) 的NSCLC样本和来自癌症细胞系百科全书 (CCLE) 的细胞系进行了转录组分析.

主要成果:

• 在4.7%的NSCLC病例中发现了有害的DNA甲基转移酶3A (DNMT3A) 突变.
• 与野生型病例相比,患有DNMT3A突变NSCLC的患者表现出显著改善的应答率 (41.7%vs21.5%),无进展生存率和PD-L) 1阻塞的整体生存率.
• 在不接受ICI的患者中,DNMT3A突变没有影响整体存活率,克隆DNMT3A突变与更好的免疫治疗结果有关.
• DNMT3A突变与减少DNMT3A表达和改变免疫基因表达相关,包括减少干扰素-γ,MHC-II,TNF-α和PD-1信号通路.

结论:

• 人体DNMT3A突变存在于NSCLCs的一个子集中.
• 这些突变与减少DNMT3A表达和有利的免疫表因型有关.
• DNMT3A突变预测了NSCLC中免疫检查点抑制的提高有效性.