干白素-18 (IL-18) 经过工程设计,延长了半衰期和对IL-18结合蛋白 (IL-18BP) 的耐药性,以增强抗癌治疗潜力

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 在瘤学瘤学.
• 生物技术是生物技术.

背景情况:

• 复合性互白素-18 (IL-18) 是一个有前途的瘤治疗药物,因为它具有免疫激活特性.
• 临床限制包括IL-18结合蛋白 (IL-18BP) 的快速抑制和IL-18.18短暂的全身清除.

研究的目的:

• 设计具有对IL-18BP耐药性和延长半衰期的IL-18变体,以提高治疗疗效.
• 创建一种基于IL-18的新型治疗方法,用于持续的抗癌免疫反应.

主要方法:

• 人类和小鼠的IL-18正方体被设计为IL-18BP耐药性,并与Fc支架融合以延长半衰期.
• 在体外测试中评估了IL-18BP结合和生物活性.
• 在合成和人性化小鼠模型中进行了药理动力学研究和体内疗效评估.

主要成果:

• 工程 IL-18 变体没有显示可检测的 IL-18BP 结合,并且在 IL-18BP 存在时保持活性.
• 与裸体IL-18变体相比,Fc融合的IL-18变体显示出延长半衰期和更持久的T_H1细胞因子产生.
• 在临床前癌症模型中,每周给工程小鼠IL-18变异剂导致显著的瘤生长抑制和改善存活率.

结论:

• 工程 IL-18 变种克服 IL-18BP 抑制和快速清除显示持续抗癌免疫的潜力.
• 这些发现强调了对IL-18BP抗性,Fc融合IL-18在瘤治疗中的治疗前景.