通过结晶学障碍提高溶解度:使Peposertib首次在人体上进行试验
Michael Lange1, Clemens Kühn1, Anita Nair1
1Merck Healthcare KGaA, Darmstadt, Germany.
一种新的结晶学上无序的固态形式的peposertib (A2D) 在体外显著改善了性能,使得临床试验更快. 这种超稳定形式提供了高稳定性,克服了与无形材料相关的挑战.
科学领域:
- 制药科学 制药科学
- 固态化学 固态化学
- 药物开发 药物开发
背景情况:
- 佩索塞蒂布是一种用于高级固体瘤的DNA依赖蛋白激酶抑制剂,由于多参数优化,具有较低的可溶性.
- 活性药物成分 (API) 被归类为生物制药分类系统 (BCS) 的II类和可开发性分类系统 (DCS) 的IIb类.
- 加快的临床开发需要一种创新的方法来克服可溶性挑战.
研究的目的:
- 发现和描述新型固态形式的peposertib.
- 研究结晶学障碍对peposertib体外性能和稳定性的影响.
- 为无序固态形式开发可扩展的制造工艺,以促进早期临床试验.
主要方法:
- 多态选以识别不同的固态形式.
- 结晶学分析以描述无序结构 (A2D) 和稳定形式 (A2).
- 微电流分析和热分析用于材料表征和质量控制.
- 在规模上进行强大制造的过程开发.
主要成果:
- 与稳定形式 (A2) 相比,发现一种结晶学上无序的固态形式 (A2D) 在体外显著提高性能.
- 沿着晶体轴的混乱减少了晶格能量,导致更高的溶解度,同时保持高化学和物理稳定性.
- 开发了一个强大的制造工艺,解决了疾病程度的变化,并使扩展成为可能.
- 微电流和热分析提供了可靠的方法来表征无序的材料.
结论:
- 发现的peposertib的结晶学失序形式 (A2D) 提供了一种可行的策略,以提高溶解度并加速药物开发.
- 这种转移稳定的形式表现出极好的稳定性,与典型的无形材料不同,使其适合临床使用.
- 这个混乱阶段的成功利用使得快速进入首次人体临床试验成为可能,展示了制药开发的新方法.
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