MTA-协作PRMT5抑制剂在MTAP删除的恶性外周神经膜瘤模型中有效

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 恶性外围神经膜瘤 (MPNST) 是具有不良预后的侵袭性瘤.
• 大约25-50%的MPNST表现出甲基铁氨酸酸化酶 (MTAP) 酶的损失,通常与CDKN2A瘤抑制基因缺失有关.
• 在癌细胞中,MTAP的丧失会通过甲基腺素 (MTA) 的积累产生合成致死性,甲基腺素 (MTA) 是PRMT5.5的内生抑制剂.

研究的目的:

• 在MPNST的临床前模型中评估MTA合作型PRMT5抑制剂TNG908和TNG462的疗效.
• 为了确定TNG908和TNG462对MTAP删除 (无) MPNST细胞的选择性,与MTAP熟练 (WT) 细胞相比.
• 在MPNST模型中评估TNG908和TNG462的体外和体内抗瘤活性.

主要方法:

• 通过CellTiter-Glo测定,评估了TNG908和TNG462对MTAP-null和MTAP WT MPNST细胞系的增殖作用.
• 通过西部斑点分析验证了PRMT5的目标抑制.
• 在两个MTAP-null MPNST患者衍生异种移植 (PDX) 模型中对TNG908和TNG462进行了分析.

主要成果:

• 在测试的MPNST PDX系中,MTAP基因的同卵性损失在约54%的MPNST PDX系中被发现.
• 在MTAP-null MPNST细胞系中,TNG908和TNG462显著降低了细胞活力,但在MTAP WT细胞系中却没有.
• 在两种MTAP-null MPNST PDX模型中,TNG908和TNG462都表现出剂量依赖的抗瘤活性,包括完整的瘤回归,在耐受良好的剂量下.

结论:

• 临床阶段的MTA合作型PRMT5抑制剂TNG908和TNG462在体外和体内MPNST模型中表现出显著的疗效.
• 这些发现表明,MTA合作型PRMT5抑制剂对于MTAP删除的MPNST.患者来说是一个有前途的治疗策略.