单细胞转录组范围内的孟德尔随机化和同位化分析揭示了动脉样硬化心血管疾病中细胞特异性机制

科学领域:

• 遗传学 遗传学 是一个
• 心血管疾病研究研究
• 免疫学 免疫学 免疫学

背景情况:

• 全基因组关联研究 (GWAS) 识别遗传风险基因,但很难确定药物发现的因果基因.
• 全转录组关联研究 (TWAS) 将遗传变异与基因表达联系起来,但由于大量RNA测序,通常缺乏细胞特异性分辨率.
• 了解细胞特异性遗传影响对于剖析诸如动脉样硬化心血管疾病 (ASCVD) 等复杂疾病至关重要.

研究的目的:

• 开发和验证一个单细胞TWAS (sc-TWAS) 管道,将cis-Mendelian随机化 (MR) 和单细胞水平上的同位化集成在一起.
• 研究基因代理基因表达在特定免疫细胞类型中在ASCVD风险中的作用.
• 为了确定潜在的治疗点的新型细胞特异性基因疾病关联.

主要方法:

• 整合来自14种免疫细胞类型的单细胞表达量化特征位点 (sc-eQTLs) 与冠状动脉疾病,大动脉动脉样性中风和外周动脉疾病的GWAS数据.
• 应用一种新的sc-cis-MR管道来识别特定于细胞类型的基因结果关联.
• 使用外部cis-eQTL数据集和与ASCVD GWAS信号的同位分析来复制发现;还进行了全现象关联研究和分子验证 (scRNA测序,免疫组织化学).

主要成果:

• 在sc-cis-MR管道中,在免疫细胞类型中发现了440个基因结果关联,其中88%被批量TWAS遗漏.
• 21个新的关联被复制并与ASCVD GWAS信号共定位.
• 影响单细胞LIPA表达的遗传变异与ASCVD有很强的关联,LIPA在斑块巨细胞中表达很高.

结论:

• 开发的单细胞TWAS管道有效地识别了驱动人类疾病遗传倾向的细胞特异性基因表达模式.
• 与散装TWAS方法相比,这种方法显著提高了与疾病相关的基因的发现.
• 研究结果强调了LIPA表达在单细胞和巨细胞在ASCVD发病过程中的作用,为细胞定制治疗提供了潜在的标.