用新型5氨基醇抑制剂准乌比基特异性蛋白酶7:设计,合成和生物评估

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 酶抑制可以抑制酶.
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 乌比基特异蛋白酶7 (USP-7) 是各种疾病的关键标.
• USP-7 抑制剂的结构-活性关系 (SAR) 需要进一步探索.
• 以前的化合物STIRUR-41为开发新型抑制剂提供了基础.

研究的目的:

• 设计和合成新的5-aminopyrazole衍生物.
• 评估这些衍生品对USP-7的抑制潜力.
• 为了扩展USP-7抑制剂的SARs.

主要方法:

• 合成5-阿米诺皮拉库 (化合物1a-d和2a-d).
• 使用NMR和X射线晶体学证实化学结构.
• 在体外酶分析以确定IC50值.
• 细胞毒性测定和透性研究 (PAMPA).
• 分子对接和动力学模拟.

主要成果:

• 化合物1a-d表现出剂量依赖USP-7的抑制,其IC50值低于STIRUR-41.
• 化合物1d,具有甲基三甲基基组,是最强大的抑制剂.
• 来自系列2的化合物由于硬质障碍而没有表现出活性.
• 系列1化合物在10μM的各种细胞系中非细胞毒性.
• 化合物1d显示出有利的透性特性.

结论:

• 新型5-氨基醇是有效的USP-7抑制剂.
• 化合物1d是进一步开发的一个有前途的领先候选人.
• 沙尔的见解表明,硬质阻碍对USP-7抑制有负面影响.
• 开发的化合物显示出治疗应用的潜力,具有良好的安全性.