内皮mTORC2-Foxo1轴作为一个对铁的敏感传感器,控制系统性铁平衡
Wenting Zhao1, Peina Wang2, Zhengxun Liu3
1Department of Nutrition and Health, China Agricultural University, Beijing, China.
肝脏鼻状内皮细胞 (LSEC) 通过mTORC2-Foxo1通路感知铁,调节骨形态遗传蛋白 (BMP) 和全身铁平衡. 这一发现为铁代谢障碍提供了新的治疗点.
科学领域:
- 细胞生物学 细胞生物学
- 代谢调节 代谢调节 代谢调节
- 血液学 血液学 血液学
背景情况:
- 肝脏的鼻状内皮细胞 (LSEC) 对于肝功能和全身铁代谢至关重要.
- LSECs分泌的骨形态遗传蛋白 (BMPs) 调节铁的稳态.
- 通过LSEC感知铁的精确机制在很大程度上是未知的.
研究的目的:
- 阐明LSEC感知铁的分子机制.
- 确定参与内皮铁感应的关键蛋白质及其对铁代谢的下游影响.
- 探索与铁有关的疾病的潜在治疗点.
主要方法:
- 研究了内皮转录因子Foxo1和蛋白激酶mTORC2在铁传感中的作用.
- 在小鼠模型中利用基因操纵 (内皮特异性Foxo1和Rictor的删除).
- 在LSEC中使用脂质纳米颗粒传递系统用于向基因表达.
- 分析了Bmp2,Bmp6和肝素的基因表达,以应对铁含量和遗传修饰.
主要成果:
- 确定了mTORC2-Foxo1轴作为一个关键的内皮铁感应机制.
- 证明铁触发了Rictor降解,增强了Foxo1的核转位和Bmp2/6的表达.
- 内皮 Foxo1 删除导致铁过载,而 Rictor 删除导致铁缺乏.
- 在遗传性血红色素病模型中,针对性地提供活性Foxo1改善了铁过载.
结论:
- 内皮mTORC2-Foxo1通路是Bmp2和Bmp6表达对铁的反应的关键调节者.
- 这一途径在维持全身铁平衡中起着至关重要的作用.
- 已确定的轴代表了对管理铁过载和缺铁障碍的有前途的治疗目标.
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