开发Na,K-ATPase-α4抑制剂作为男性避孕药的策略
Shameem S Syeda1, Gladis Sánchez2, Jeffrey P McDermott2
1Department of Medicinal Chemistry, Institute for Therapeutics Discovery and Development, College of Pharmacy, University of Minnesota, Minneapolis, MN 55414, USA.
开发新的男性避孕药非常重要. 研究人员简化了复杂的分子,以创建新的NKAα4抑制剂,其中化合物45通过减少精子运动和阻止受精,显示出对非荷尔蒙男性避孕的希望.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 生殖生物学 生殖生物学
- 药用化学 医学化学
背景情况:
- 男性避孕措施面临着未得到满足的需求,可用的选择有限.
- 精子鞭毛中的Na,K-ATPase α4 (NKA α4) 是男性避孕药的验证标,因为它在运动和生育方面的作用.
- 以前的NKAα4抑制剂具有复杂的结构,阻碍了优化.
研究的目的:
- 开发新的,简化的类固醇和非类固醇NKAα4抑制剂.
- 为了评估这些化合物对NKAα4抑制,精子运动率降低和避孕潜力.
- 确定有希望的化合物用于非荷尔蒙男性避孕药的开发.
主要方法:
- 结构-活性关系 (SAR) 研究被用来简化现有的卡德诺利德支架.
- 合成了新的类固醇和非类固醇类似物.
- 在体外测试中评估了NKAα4抑制,精子运动性,生存能力和可逆性.
- 对有前途的候选人进行了体内和受精试验.
主要成果:
- 合成的化合物有效地抑制了NKAα4与皮科莫尔IC50值.
- 类固醇和非类固醇系列都将精子运动率降低高达50%.
- 化合物13和45对NKAα4比NKAα1具有很高的特异性,而不会影响精子的生命力或可逆性.
- 化合物45显示出强大的NKAα4抑制,减少了精子运动在体外和体内,并阻断了体外受精.
结论:
- 结构简化产生了强大的NKAα4抑制剂,具有避孕潜力.
- 化合物45是男性非荷尔蒙避孕药的有希望的主要候选者.
- 新产生的化合物系列具有作为男性避孕药进一步开发的关键特征.
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