将可定位的分子途径分配给自闭症和相关神经发育障碍的跨诊断子组.

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 遗传学 遗传学 是一个
• 翻译医学是一种翻译医学.

背景情况:

• 神经发育障碍 (NDD) 在遗传学,行为和神经解剖学方面表现出显著的异质性,使治疗开发复杂化.
• 目前的亚型化通常依赖于临床或成像表型,因为只有很少的NDD病例具有可识别的罕见遗传变异.
• 将临床前模型与人类疾病联系起来,对于理解潜在的生物机制至关重要.

研究的目的:

• 通过转化神经科学来界定NDD异质性的基础跨物种机制.
• 在小鼠模型和人类NDD队列中识别一致的神经解剖学子组.
• 将已识别的子组与特定的分子途径和潜在的遗传因素联系起来.

主要方法:

• 利用MRI衍生的结构神经解剖学和135个NDD小鼠模型的空间转录组比较.
• 将小鼠子组链接到两个大型人类NDD数据库 (自闭症,多动症,强迫症),包括2300多名个体.
• 分析了跨物种的神经解剖学一致性和相关的分子机制.

主要成果:

• 确定了四个不同的神经解剖学,在小鼠模型和人类NDD队列中一致存在.
• 连接了两个聚类到染色体/转录调节 (一个涉及GPCR和Notch信号) 和两个突触功能 (一个涉及轴突引导和Wnt信号).
• 证明了跨诊断的适用性,子组包括患有自闭症,多动症和强迫症的人.

结论:

• 神经发育障碍可以分为连贯的神经解剖学集群,具有连贯的生物学基础.
• 这种跨物种的方法成功地将临床前模型与人类的NDD联系起来,揭示了先前具有特异性病例的潜在遗传见解.
• 这些发现支持通过将患者连接到特定的分子途径和机制来支持精准医学范式.