转化最小生理学基础的药理动力学模型,用于转移素受体介导的大脑输送抗体
Morris Muliaditan1, Tamara J van Steeg1, Lindsay B Avery2
1Leiden Experts on Advanced Pharmacokinetics and Pharmacodynamics (LAP&P), Leiden, The Netherlands.
开发针对大脑疾病的双特异性抗体 (bsAbs) 是一个挑战. 这项研究创建了一个模型,以优化转移素受体 (TfR) 结合,以增强大脑传递,并从非人类灵长类动物数据中预测人类疗效.
科学领域:
- 药理动力学和药物输送方法
- 神经科学 治疗方法 治疗方法
- 生物技术是生物技术.
背景情况:
- 单克隆抗体 (mAbs) 难以穿越血脑屏障 (BBB),限制了中枢神经系统 (CNS) 疾病的治疗.
- 针对转移素受体 (TfR) 的双特异性抗体 (bsAbs) 在临床前模型中显示有望通过受体介导的细胞转移增强大脑暴露.
- 将临床前发现转化为人类,并确定最佳的TfR结合亲和力仍然是关键挑战.
研究的目的:
- 扩展大脑最小生理学基础的药理动力学 (mPBPK) 模型,以调查非人类灵长类 (NHP) 中最大大脑输送的最佳TfR结合亲和力.
- 使用NHP数据预测人类抗TfR bsAbs的药理动力学 (PK).
- 支持用于中枢神经系统治疗的基于模型的药物发现和开发.
主要方法:
- 开发了一个TfR mPBPK模型,使用了NHP中非TfR mAbs和反TfR bsAbs的血,脑脊液 (CSF) 和大脑暴露的文献数据.
- 利用了非TfR mAbs和单价bAbs的数据,针对NHP中的TfR.
- 通过使用来自血和脑液的人类PK数据验证了对抗TfR bsAb 丁尼马布的模型.
主要成果:
- 在没有显著的重新校准的情况下,TfR mPBPK模型在人类中表现出良好的预测性能.
- 该模型可以根据NHP数据预测人类抗TfR bsAbs的PK.
- 关于TfR介导运输的临床前发现显示了将其转化为人体研究的潜力.
结论:
- 开发的TfR mPBPK模型增强了对TfR结合亲和力,剂量和大脑暴露之间的关系的理解.
- 这种模型可以指导主要药物候选者的选择,并优化剂量方案,以改善大脑输送.
- 它通过改善对大脑暴露的预测来支持中枢神经系统疾病的bsAb疗法的进步.
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The Blood-brain Barrier
