从Gq-bound PTH1R的冷-EM结构中了解G蛋白合偏好
Fumiya K Sano1, Kota Shimizume2, Kazuhiro Kobayashi3
1Department of Biological Sciences, Graduate School of Science, The University of Tokyo, Tokyo, Japan.
结构洞察力揭示了甲状腺激素类型1受体 (PTH1R) 如何通过Gq. 了解这些机制是开发新的骨质疏松症治疗方法的关键,通过选择性向Gs信号.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 结构生物学 结构生物学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 甲状腺激素1型受体 (PTH1R) 是B1类G蛋白结合受体,对平衡至关重要,也是骨质疏松症的治疗点.
- PTH1R通过Gq和Gs两种蛋白质发出信号,但Gq介导的信号可能会导致长时间的效应导致骨再吸收,从而使治疗策略复杂化.
- 对于骨质疏松症的治疗,Gs信号的选择性激活是必要的,但Gq信号的结构基础仍然不太清楚.
研究的目的:
- 阐明甲状腺激素1型受体 (PTH1R) 通过Gq蛋白信号传递的结构基础.
- 为开发针对骨质疏松症治疗PTH1R的信号选择性药物提供见解.
主要方法:
- 使用冷电子显微镜 (cryo-EM) 来确定PTH1R-Gq复合物的结构.
- 这些结构在两个不同的细胞外构造中进行了分析.
- 用先前确定的Gs结合的PTH1R结构进行了比较分析.
主要成果:
- 解决了PTH1R-Gq复合体的两个不同的冷EM结构,揭示了不同的细胞外构造.
- 在N176的N-链 glycans被证明可以稳定一个连接体倾斜的 conformation.
- 涉及Gα C终端和受体的细胞内循环2的关键相互作用被确定为Gq信号传递的关键,将其与Gs信号传递区分开来.
结论:
- 该研究提供了PTH1R-Gq相互作用的高分辨率结构数据,澄清了Gq介导信号的基础分子机制.
- 这些发现为设计可选择调节PTH1R信号通路的药物提供了结构性基础,这可能导致改善骨质疏松症治疗.
更多相关视频
09:12G Protein-selective GPCR Conformations Measured Using FRET Sensors in a Live Cell Suspension Fluorometer Assay
Published on: September 10, 2016
09:40Imaging G-protein Coupled Receptor GPCR-mediated Signaling Events that Control Chemotaxis of Dictyostelium Discoideum
Published on: September 20, 2011
相关概念视频
G-protein Coupled Receptors
G Protein-coupled Receptors
GPCRs are also called heptahelical, 7TM, or serpentine receptors, and consist of seven (H1-H7) transmembrane alpha-helices that span the bilayer to form a cylindrical core. The transmembrane helices are connected by three extracellular loops and three...
Activation and Inactivation of G Proteins
Transducer Mechanism: G Protein–Coupled Receptors
GPCRs are also called heptahelical,...
GPCRs Regulate Adenylyl Cylase Activity
GTPases and their Regulation
Large G-proteins,...
