通过DNA编码图书馆选发现前列腺酸酸酶的高亲和度连接体,使得向癌症治疗成为可能

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 药用化学 医学化学
• 放射性药物科学 放射性药物科学

背景情况:

• 前列腺癌的治疗需要高度特定的带,以向与瘤相关的抗原.
• 前列腺酸酶 (PAP) 是一个有前途的目标,因为它在广泛的前列腺癌中表达,并且在健康的器官中不存在.
• 目前的目标,如前列腺特异性膜抗原 (PSMA),在特异性和表达特征上有局限性.

研究的目的:

• 发现前列腺酸酸酶 (PAP) 的选择性,高亲和度连接体.
• 使用新型小分子开发转移性前列腺癌的向治疗方法.
• 在临床前模型中评估PAP向配体的治疗潜力.

主要方法:

• 基于和氨酸支架构建两个DNA编码的化学库 (超过670万个小分子).
• 扫描图书馆对纯化人前列腺酸酸酶的查,以确定选择性结合剂.
• 在体内研究中,将化合物 (OncoACP3) 与-177进行放射性标记.
• 在小鼠模型中评估瘤积累,停留时间和抗瘤疗效.

主要成果:

• 对OncoACP3的鉴定,这是一种小有机配体,具有对PAP的皮科莫尔结合亲和力.
• 标有卢-177的OncoACP3显示选择性瘤积累,长停留时间 (>72小时半衰期) 和高瘤与血液的比率 (>148在2小时).
• 用-177-OncoACP3治疗小鼠治愈瘤的低剂量,耐受性良好.
• 与单甲基奥里斯丁E的结合使得瘤选择性有效载荷传递和强烈的抗瘤活性.

结论:

• 科ACP3是前列腺酸酸酶的高度选择性和强大的配体.
• 放射性标记的OncoACP3显示出优异的瘤向性和转移性前列腺癌的治疗潜力.
• 科ACP3的模块化设计允许灵活的有效载荷传递,支持向治疗的开发.