新的DLTA抑制剂的合成及其作为辅助抗生素的应用,以重新敏感化抗甲素耐药黄金葡萄球菌

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 微生物学 微生物学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 抗生素耐药性,特别是在耐甲基金色葡萄球菌 (MRSA) 中,构成了严重的全球健康威胁.
• Dlt操作子在细菌细胞壁生物合成中起着至关重要的作用,使其抑制成为克服抗性的潜在策略.

研究的目的:

• 合成和评估新的非循环和循环D-Ala-AMP类似物作为DLTA抑制剂.
• 通过化学修饰来增强这些类型的*in vivo*稳定性和细胞透性.
• 评估这些化合物作为辅助抗生素的疗效,以使MRSA对传统治疗重新敏感.

主要方法:

• 合成各种D-Ala-AMP类似物,其中碳水化合物,硫酸盐链接剂和N-终端部分的修改.
• 在体外评估合成的化合物作为DLTA抑制剂,确定IC50值.
• 在体内评估化合物作为对MRSA的辅助抗生素,测量对Imipenem的重新敏感性.
• 细菌细胞壁D-alanyl的量化,以证实DLTA抑制的有效性.

主要成果:

• 七种核酸相似物对DltA的IC50值呈现中等至优异.
• 两种特定的类似物,一种含有化和另一种含有硫胺链接剂,显示出显著的疗效.
• 这两种化合物有效地使MRSA对胺基重新敏感.
• 有效的化合物减少了50%和80%的细菌细胞壁D-alanyl残留物.

结论:

• 新的D-Ala-AMP类似物可以有效地设计以抑制DltA.
• 化学修改可以提高化合物的稳定性和透性,以增强体内活性.
• 开发的DLTA抑制剂通过恢复对现有抗生素的敏感性,显示出对抗MRSA感染的辅助疗法具有前途.