经过基因工程改造的 Salmonella typhimurium 表达 FGF21 通过 FGFR1/AMPK/mTOR 途径促进缺血性中风的神经恢复

科学领域:

• 生物医学工程 生物医学工程
• 神经科学是一个神经科学.
• 微生物学 微生物学

背景情况:

• 缺血性中风 (IS) 对健康造成重大负担,其特点是高死亡率和残疾率.
• 目前针对IS的治疗策略受限于向受影响的大脑区域输送药物的挑战.
• 开发针对药物输送的新方法对于有效的IS治疗至关重要.

研究的目的:

• 设计一种基于沙门氏菌的治疗系统,以有针对性和持续地将纤维细胞生长因子21 (FGF21) 输送到缺血性病变.
• 评估这种工程系统在减轻缺血损伤和改善神经结果方面的有效性.
• 评估基于沙门氏菌的治疗方法的生物安全性和长期耐受性.

主要方法:

• 一种减弱的沙门氏菌 typhimurium菌株 (S.t-ΔpG) 经过工程设计,可以使用L-阿拉比诺斯诱导系统分泌FGF21.
• 在C57BL/6小鼠中评估治疗效果后IS诱导,测量神经学缺陷,心脏病发作量和神经元亡.
• 评估了细菌殖民,FGF21分泌和生物活性,神经保护机制 (FGFR1/AMPK/mTOR通路,自) 和生物安全性 (免疫细胞活性,细胞因子概况,器官组织病理学).

主要成果:

• 改造型沙门氏菌选择性地定居心脏病发作周边区域,并分泌功能性FGF21,从而显著减少神经系统缺陷 (48%) 和心脏病发作量 (46%).
• 细菌分泌的FGF21激活了神经元的FGFR1/AMPK/mTOR通路,增强了自和赋予神经保护,而自抑制则取消了这种保护.
• 综合性安全评估,包括免疫细胞分析和肝组织病理学,证实了基于沙门氏菌的输送系统的长期生物安全性.

结论:

• 一个基于沙门氏菌的新型平台使FGF21在缺血性中风治疗中能够得到有针对性和持续的输送.
• 这种方法在减少缺血损伤和改善神经功能方面表现出强大的治疗疗效.
• 工程Salmonella系统为IS治疗提供了一个有前途的战略,具有最小的全身毒性.