开发具有量身定制的MMAE释放动态的多价值FAP向的小分子药物合物
Matilde Bocci1, Lucrezia Principi2, Dario Neri3
1Philochem AG, Zürich, Switzerland.
针对纤维细胞激活蛋白 (FAP) 的小分子-药物结合物 (SMDC) 进行了比较. 不同的FAP抑制剂强度在临床前癌症模型中没有显著改变治疗疗效.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 药物开发 药物开发
背景情况:
- 抗体-药物结合物 (ADC) 是已确立的向癌症疗法.
- 小分子-药物结合物 (SMDCs) 由于其较小的尺寸,在瘤透方面具有优势.
- 纤维细胞激活蛋白 (FAP) 是瘤微环境中的一个目标.
研究的目的:
- 为了比较SMDCs的瘤向性质和体内活性,利用不同强度的FAP抑制剂.
- 评估不同FAP抑制剂亲和力对细胞毒性有效载荷释放动态的影响.
- 在临床前癌症模型中,评估单价值与三价值FAP向SMDC的治疗疗效.
主要方法:
- 开发包含单价 (OncoFAP) 和三价 (TriOncoFAP) FAP 抑制剂的SMDC.
- 在体内和体外生物分布研究,以评估瘤向和有效载荷释放.
- 在临床前FAP阳性癌症模型中进行治疗研究,以评估疗效.
主要成果:
- 在基于单价和三价OncoFAP的SMDC之间观察到不同的体内释放动力学.
- 尽管有效载荷释放的差异很大,但单价和三价FAP向的SMDC表现出可比的治疗疗效.
- 这项研究成功地比较了SMDCs在体内表现的不同FAP抑制剂 afinities.
结论:
- 在SMDC中FAP抑制剂的强度在测试的临床前模型中没有显著影响治疗结果.
- 针对FAP的SMDC显示出希望,但优化有效载荷释放动力学可能不是有效性的唯一决定因素.
- 需要进一步的研究,以充分阐明抑制剂亲和和释放特征在SMDC介导的癌症治疗中的作用.
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