长期暴露于SiNPs诱导了通过SQSTM1/p62介导的肺部自功能障碍的遗传不稳定性和恶性转变
Kanglin Yan1,2,3, Yuexiao Ma1,2,3, Xuemin Shi1,2,3
1Department of Toxicology and Sanitary Chemistry, School of Public Health, Capital Medical University, Beijing, 100069, PR China.
暴露于纳米粒子 (SiNPs) 导致大鼠的癌前肺病变和细胞的恶性转变. 这与自功能障碍,DNA损伤和特定的信号通路有关,突出显示SiNP致癌风险.
科学领域:
- 纳米毒理学研究
- 致癌的发生是致癌的产生.
- 细胞生物学 细胞生物学
背景情况:
- 纳米粒子 (SiNPs) 被广泛使用,但其致癌潜力尚不清楚.
- 职业暴露途径,主要是吸入,引起了人们对呼吸道毒性的担忧.
- 了解SiNP诱导的肺恶性转变对于风险评估至关重要.
研究的目的:
- 研究SiNPs在肺组织和细胞中诱导恶性转变的潜力.
- 阐明潜在的分子机制,包括基因毒性和信号通路的参与.
- 在动物模型中评估SiNP暴露的长期影响.
主要方法:
- 费舍尔344只大鼠每周接受六个月内内SiNP灌注,随后进行六个月的观察期.
- BEAS-2B人类支气管上皮细胞在40个通道中暴露于SiNPs.
- 进行了基因毒性测试,细胞增殖,迁移,入侵测试和分子信号通路分析.
- 使用了分子对接模拟和SQSTM1/p62-knockout实验.
主要成果:
- 暴露于SiNP的老鼠患上了与炎症,转化成形和上皮-介质酶过渡 (EMT) 相关的癌前肺病变.
- 用SiNP处理的BEAS-2B细胞表现出增强的增殖,迁移,入侵,结独立生长和基因毒性.
- SiNPs通过SQSTM1/p62诱导自功能障碍,导致线粒体灾难和抑制DNA修复,涉及MDM2/p53/Aurora B和RNF168通路.
- SQSTM1/p62-knockout减弱了SiNP诱导的DNA损伤和恶性转变.
结论:
- SiNPs可以通过基因毒性和自的破坏诱导肺癌前期病变和恶性转变.
- 通过SQSTM1/p62介导的自功能障碍在SiNP诱导的致癌性中起着至关重要的作用.
- 这些发现为SiNP相关的肺癌的机制提供了洞察力,并为风险评估提供了信息.
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