不和氨酸氧化物用于模块化抗体重组和单反应物-循环-生物结合
Christian E Stieger1,2, Alastair J McMillan1, Mark A R de Geus1
1Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie, im Forschungsverbund Berlin e.V. (FMP), Chemical Biology Department, Campus Berlin-Buch, Robert-Roessle-Strasse 10, 13125, Berlin, Germany.
Angewandte Chemie (International ed. in English)
|June 30, 2025
概括
新的氧化试剂能够精确修改先进生物制药的蛋白质,例如抗体-药物合物 (ADC). 这种方法允许选择性结合和创建强大的癌症治疗方法.
科学领域:
- 化学生物学 化学生物学
- 有机化学 有机化学
- 生物结合化学 生物结合化学
背景情况:
- 模块化,选择性和同质蛋白质修饰对于下一代生物制药,特别是抗体药物合物 (ADC) 至关重要.
- 现有的方法往往缺乏复杂的生物结合策略所需的选择性和效率.
研究的目的:
- 引入多功能不和氧化试剂,用于正交化学选择性生物结合.
- 开发用于抗体修饰,循环和-蛋白结合的有效方法.
主要方法:
- 从三乙烯氧化物中合成功能化二甲-三-氨酸氧化物 (DTPO) 通过铜 (I) 催化亚酸循环添加 (CuAAC).
- 应用DTPO-试剂用于抗体二硫化物重桥,以产生抗体结合物.
- 使用生物对等的四素标记,使用双环-[6.1.0]非-4-亚因 (BCN) 或跨环氧烯 (TCO) 进行有效载荷的附着.
- 开发用于环化-生物结合的乙-丁-氧化物 (EDPOs).
主要成果:
- 使用DTPO试剂证明了高稳定性抗体结合物的快速和选择性生成.
- 通过模块化2步策略成功合成了一种具有强大的细胞毒性对Her2+癌细胞的DAR 4ADC.
- 使用EDPO建立了一种新的单反应剂协议,用于酸环化和酸蛋白结合.
结论:
- 不和氨酸氧化物为受控的蛋白质修饰提供了多功能和强大的化学选择性模式.
- 这种方法扩大了化学生物学和治疗开发的工具包,使先进的生物制药设计成为可能.
- 开发的试剂有助于有效的抗体结合和循环-蛋白结合物的形成.
