使用可点击探针进行基于图像的高内容查,识别了XPB抑制剂
Shuqi Li1, Hong-Rui Zhang2, Yang Yang1,3
1Department of Applied Biology and Chemical Technology, The Hong Kong Polytechnic University, Hung Hom, Hong Kong SAR, P.R. China.
Angewandte Chemie (International ed. in English)
|July 1, 2025
概括
这项研究引入了一种新方法,将高含量查与生物直角标签结合起来,用于直接的药物标相互作用分析. 佩利提尼布被确定为一种新的XPB抑制剂,促进了对具有挑战性的蛋白质的药物发现.
科学领域:
- 化学生物学 化学生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 分子成像学分子成像学
背景情况:
- 高含量查 (HCS) 在药物发现中至关重要,但受到药物蛋白相互作用的间接读数的限制.
- 在内源水平和亚细胞区内评估药物相互作用仍然具有挑战性.
- 现有的方法很难直接测量活细胞中特定蛋白质位点的药物占用率.
研究的目的:
- 开发一种新的测定方法,将HCS与生物对等标签结合起来,用于直接的药物蛋白相互作用评估.
- 通过识别Xeroderma pigmentosum B型 (XPB) 的配体来验证该方法,这是一个关键的DNA修复蛋白.
- 展示一种针对难以实现的蛋白质系统的药物发现新框架.
主要方法:
- 合成了一个可点击的探针 (Triptolide-alkyne,TL-alk) 用于XPB的特定标签.
- 结合基于对焦成像的HCS与生物对等化学物质,以可视化药物向参与.
- 开发了一种色度测试法,以量化活细胞核XPB中的药物占用量.
主要成果:
- 开发的HCS平台使核XPB中药物占用率的直接和精确测量成为可能.
- 查1874年FDA批准的药物将佩利提尼布确定为一种新型XPB连接体.
- 佩利提尼布在Cys342的共价结合XPB,抑制ATPase活性,受损的核酸切除修复 (NER) 和增强化疗.
结论:
- 综合的HCS和生物直角标签方法克服了传统HCS方法的局限性.
- 这个平台提供了一个强大的工具,用于直接评估活细胞中药物向相互作用.
- 这项研究为药物发现提供了一个变革性的框架,特别是对于像XPB这样具有挑战性的蛋白质标.
