在CAR T细胞中重新连接内源基因以提供瘤受限制的有效载荷
Amanda X Y Chen1,2, Kah Min Yap3,4, Joelle S Kim5,6
1Cancer Immunology Program, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Victoria, Australia. Amanda.chen@petermac.org.
Nature
|July 3, 2025
概括
研究人员设计了仿真抗原受体 (CAR) T 细胞,专门向瘤提供细胞因子. 这种有针对性的方法提高了抗瘤疗效和安全性,克服了目前对固体瘤的CAR T细胞治疗的局限性.
科学领域:
- 免疫学
- 癌症生物学
- 基因治疗
背景情况:
- 化学抗原受体 (CAR) T细胞疗法对固体瘤具有前景,但面临免疫抑制和抗原异质性等挑战.
- 现有的"装甲"CAR T细胞分泌细胞因外围转基因表达而导致毒性.
研究的目的:
- 通过实现瘤局部化转基因表达,开发一种更安全,更有效的CAR T细胞治疗方法.
- 识别能够限制细胞因子传递到瘤微环境的内源基因促进体.
主要方法:
- 利用CRISPR敲门策略将细胞因子转基因表达与内源基因调节机制联系起来.
- 对具有瘤受限表达模式的内源基因进行查,以确定合适的促进物 (NR4A2和RGS16).
- 在同基因和异基因小鼠模型中评估了分泌IL-12和IL-2的工程CAR T细胞的疗效和安全性.
主要成果:
- NR4A2和RGS16促进剂成功地将细胞因子 (IL-12,IL-2) 的表达导向到瘤部位.
- 在临床前模型中,改造的CAR T细胞表现出增强的抗瘤疗效和长期存活率.
- 观察到改善的CAR T细胞多功能性,内生免疫的激活,以及良好的安全性.
结论:
- 使用瘤受限促进剂的CRISPR介导敲击提供了一种增强固体瘤CAR T细胞治疗的策略.
- 通过改造的CAR T细胞进行向的细胞因子输送,改善了抗瘤活性并降低了全身毒性.
- 这种方法适用于来自患者的CAR T细胞,表明临床潜力.
