LRRC8A/TRIM21轴通过阻断FAK/NF-κB通路而加剧心肌缺血/反损伤

科学领域:

• 心脏病学 心脏病学
• 分子生物学分子生物学
• 细胞生理学 细胞生理学

背景情况:

• 心肌缺血-再输血 (MI/R) 损伤是心肌梗塞再输血治疗的主要并发症.
• 富含白的重复含有蛋白8A (LRRC8A),一个体积调节的离子通道,与心血管事件有关,但其在MI/R中的作用尚不清楚.

研究的目的:

• 调查LRRC8A在MI/R损伤中的作用.
• 阐明LRRC8A在心脏损伤中的潜在分子机制.

主要方法:

• 建立了一种老鼠MI/R模型,并使用腺病毒介导的shRNA来使LRRC8A沉默.
• 在H9c2细胞中利用氧-葡萄糖剥夺/再氧化 (OGD/R) 来模仿MI/R.
• 评估了心肌梗塞的大小,心肌细胞亡 (TUNEL染色,Bcl-2表达),心脏功能和蛋白质相互作用 (TRIM21,FAK/NF-κB通路).

主要成果:

• 在MI/R后的老鼠心脏中,LRRC8A表达被上调.
• 沉默LRRC8A降低了心脏病发作的大小,抑制了心肌细胞亡,并在MI/R大鼠中改善了心脏功能.
• LRRC8A沉默保护了H9c2细胞免受OGD/R诱导的亡,而上调则增加了它.
• LRRC8A与TRIM21相互作用,抑制FAK/NF-κB通路以促进细胞亡.

结论:

• LRRC8A通过与TRIM21的相互作用和FAK/NF-κB通路的抑制促进心肌细胞亡,在MI/R损伤中发挥有害作用.
• 准LRRC8A代表了减轻MI/R损伤和保持心脏功能的一种潜在治疗策略.