通过粗粒度分子模拟和深度学习方法预测电荷突变对治疗抗体的第二奥斯莫斯病毒系数的影响

科学领域:

• 生物物理学的生物物理.
• 计算化学计算化学
• 蛋白质工程是指蛋白质工程.

背景情况:

• 治疗性单克隆抗体 (MAbs) 表现出由配方pH和离子强度影响的可变的自我相互作用行为.
• 之前的实验工作描述了野生类型的MAbs,并验证了粗粒度 (CG) 模型来预测静电驱动的自我相互作用.
• 了解和控制蛋白质自我相互作用对于MAb的配方和稳定性至关重要.

研究的目的:

• 通过计算来探索众多电荷突变对治疗MAbs模型第二透性病毒系数的影响.
• 评估算法的有效性,以预测改变的表面电荷分布如何影响MAb自我相互作用.
• 利用分子模拟作为深度神经网络的数据源,以加快改进MAb序列的识别.

主要方法:

• 粗粒度 (CG) 分子建模用于模拟三个模型治疗MAbs的多重电荷突变.
• 对单个,双重和三重突变 (∼10^2-10^5) 进行了广泛的计算选.
• 分子模拟生成了用于训练深层神经网络 (多层感知子) 的数据,以预测MAb自我相互作用 (∼10^4-10^6突变).

主要成果:

• 简单的设计规则,如改变净电荷或准"电荷补丁",被发现对改善MAb自我相互作用是不可靠的.
• 该CG建模方法为蛋白质自我相互作用提供了基于物理的预测.
• 深度神经网络预测在与分子模拟进行交叉验证时显示出高精度和计算效率,加速了候选人选择.

结论:

• 预测和优化治疗MAb自我相互作用需要复杂的,基于物理的建模,而不是简单的设计启发式.
• 计算机计算分子建模和深度学习的综合方法为治疗性蛋白质设计提供了一个有效的策略.
• 这种计算方法可以显著加速稳定和有效的MAb治疗方法的发现和开发.