高吞吐量查识别了与MRTX1133协同作用的小分子,以对抗获得的耐药KRAS^G12D 突变的CRC

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 结肠直肠癌 (CRC) 是一个重大的临床挑战,其5年生存率很低.
• 在超过一半的CRC中,KRAS突变是普遍存在的,对标准疗法产生抗性.
• 针对KRAS和克服耐药性对于改善CRC治疗结果至关重要.

研究的目的:

• 为了识别与KRAS^G12D抑制剂MRTX1133对抗CRC的协同作用的小分子.
• 发现新的治疗策略,以克服对KRAS向疗法的耐药性.
• 评估已识别的药物组合的临床转化潜力.

主要方法:

• 进行了2652个激酶抑制剂库的高通量屏幕.
• 在父母和耐药CRC细胞中,Osimertinib同类物与MRTX1133的验证协同效应.
• 利用患者衍生器官模型来评估药物疗效和信号通路调制.

主要成果:

• 奥西默提尼布及其类似物与MRTX1133在敏感和耐性CRC细胞之间表现出强烈的协同作用.
• 确定的化合物NT-1,一种奥西默蒂尼布类型,与MRTX1133协同,以抑制EGFR/MAPK信号传递.
• 组合疗法诱导了耐药CRC患者衍生器官模型中的亡.

结论:

• 新的小分子组合,包括Osimertinib类似物和MRTX1133,可以克服KRAS突变CRC的抗性.
• 这些组合有效地抑制了关键的瘤信号通路,并诱导癌细胞死亡.
• 这些发现支持这些新的治疗策略用于治疗CRC的直接临床翻译应用.