渐进性超核麻PERK单体B选择性地转化DLX1促进tau的毒性

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 分子生物学分子生物学
• 遗传学 遗传学 是一个

背景情况:

• 展开的蛋白质响应 (UPR) 传感器PERK有两种类型,A和B.
• PERK-B与病的风险增加有关,例如渐进性上核性麻 (PSP).
• 基于PERK-B的独特功能和PSP协会的机制尚不清楚.

研究的目的:

• 为了比较PERK-A和PERK-B之间的功能差异.
• 阐明将PERK-B与陶病症联系起来的分子机制.

主要方法:

• 开发了一种可控的细胞模型,用于对对的PERK单元类型比较.
• 使用基于胺素的蛋白质组学来分析PERK依赖的UPR下的mRNA翻译.
• 研究了DLX1在人类PSP脑组织中的溶解性.
• 在具有沉默DLX1同类的中评估tau诱导的毒性.

主要成果:

• 在细胞模型中,PERK-A和PERK-B显示出几乎无法区分的UPR功能.
• 在UPR过程中,PERK-B,但不是PERK-A,允许对mRNA子集的翻译.
• 转录因子DLX1,遗传与PSP风险相关,逃脱了PERK-B抑制.
• 在人类PSP脑组织中,DLX1溶解度发生了变化.
• 沉默DLX1的同类物减少了tau诱导的活体中毒性.

结论:

• 确定了一种新的PERK-B/DLX1通路,导致tau病理.
• 这一途径与PSP病变发生有关.
• 揭示了病的潜在治疗点.