针对突变异酸盐脱酶1 (mIDH1) 的新型水素基抑制剂的发现和结构-活性关系研究
Dong Luo1, Maojie Zhang2, Zizhen Liang1
1School of Pharmaceutical Sciences, Chongqing Key Laboratory of Natural Product Synthesis and Drug Research, Chongqing University, Chongqing, 401331, PR China.
研究人员通过选超过170万种化合物,确定了针对突变异酸脱酶 (IDHs) 的新型抑制剂. 这些抑制剂有效地降低了癌细胞中的基代谢物2-HG,并显示出具有低毒性的癌症治疗潜力.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 药用化学 医学化学
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 异酸脱酶 (IDHs) 的突变在癌症中很常见,导致基代谢物2-基酸盐 (2-HG) 的产生.
- 升高的2-HG水平通过抑制α-KG依赖性脱甲基酶来破坏表观遗传调节,促进瘤发生.
- 针对突变的IDHs是开发新型癌症疗法的关键策略.
研究的目的:
- 确定和开发突变异酸盐脱酶 (IDHs) 的选择性抑制剂.
- 评估已识别的化合物在减少2-HG产生和抑制癌细胞增殖方面的疗效.
主要方法:
- 对1,795,658种化合物进行了高通量虚拟选,以确定潜在的IDH抑制剂.
- 基于结构的优化被用来提炼化合物.
- 实验室试验用于确定对突变和野生类型的IDH酶的抑制度 (IC50).
- 基于细胞的测定测量了2-HG产量 (EC50) 和抗增殖作用.
主要成果:
- 一个虚拟屏幕发现了一个有前途的IDH1 R132H.抑制剂.
- 优化化合物13e和16a显示强烈抑制IDH1 R132H和IDH1 R132C,对野生类型的IDH1和IDH2.2的活性微不足道.
- 化合物13e和16a有效地降低了U87-MG R132H细胞中的细胞内2-HG水平.
- 在癌细胞系中观察到适度的抗增殖作用,在正常人体细胞中细胞毒性较低.
结论:
- 化合物13e和16a是突变IDH1.1的强效和选择性抑制剂.
- 这些化合物有效地抑制代谢物的产生,并表现出抗癌活性.
- 已识别的抑制剂代表了癌症治疗进一步发展的有希望的候选人.
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