使用二维和三维HepaRG细胞模型对十种尼托拉胺药物相关杂质的基因毒性评估
Ji-Eun Seo1, Hannah Xu1, Xilin Li1
1National Center for Toxicological Research, U.S. Food and Drug Administration, Jefferson, AR, 72079, USA.
Regulatory toxicology and pharmacology : RTP
|July 10, 2025
概括
这项研究使用HepaRG细胞评估了尼托拉胺药物杂质 (NDSRI) 的基因毒性. 三维HepaRG球体有效检测NDSRI基因毒性,与之前的测试保持一致.
科学领域:
- 毒理学 毒理学 毒理学
- 基因毒性测试 基因毒性测试
- 药物安全评估 药物安全评估
背景情况:
- 与氨酸药物相关的杂质 (NDSRI) 是由于潜在的致癌性而引起监管关注.
- 之前的研究使用增强的阿梅斯试验 (EAT) 和TK6细胞评估了NDSRI的致变性和遗传毒性.
研究的目的:
- 使用具有代谢能力的人类HepaRG细胞调查十种NDSRI的基因毒性.
- 评估2D和3DHepaRG细胞模型对NDSRI基因毒性评估的有用性.
主要方法:
- 十种NDSRI的基因毒性在HepaRG细胞中使用2D和3D模型进行了评估.
- 彗星芯片测定用于DNA损伤评估.
- 在3D球形中使用基于流细胞计的微核 (MN) 和γH2A.X测定.
主要成果:
- 五种EAT阳性NDSRI诱导了3DHepaRG球体中的显著DNA损伤和MN/γH2A.X形成.
- N-nitroso-nortriptyline被确定为HepaRG细胞中最强大的基因毒剂.
- 3D HepaRG球体中的基因毒性结果与所有测试的NDSRI的EAT结果一致.
结论:
- 3D HepaRG球体是NDSRI基因毒性检测的可行替代体外模型.
- 这项研究证实了在EAT中观察到的3DHepaRG球体对NDSRI反应的预测价值.
- 跨模型一致的基因毒性概况支持HepaRG基于细胞的测定对药物杂质安全性评估的可靠性.
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