发现了针对病原体相关的氨基糖化物抵抗16SrRNA甲基转移酶的第一类抑制剂

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 分子生物学分子生物学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 细菌抗生素耐药性是全球主要的健康威胁.
• 甲基转移酶对核糖体RNA (rRNA) 的甲基化赋予了对抗生素的高水平耐药性.
• 像NpmA这样的氨基糖化物耐药甲基转移酶修改16SrRNA,降低了抗生素的疗效.

研究的目的:

• 发现针对16S rRNA (m1A1408) 甲基转移酶NpmA.的新型小分子抑制剂.
• 探索NpmA中一个独特的"Y形"结合口袋,用于抑制剂的开发.
• 为开发甲基转移酶抑制剂来抵抗抗生素耐药性建立一个新的范式.

主要方法:

• 分子动力学模拟用于预测可药物结合部位.
• 超过200万种化合物的高通量虚拟选.
• 精密对接,化学信息学,以及对化合物和类似物进行代实验分析.

主要成果:

• 发现了针对NpmA的小分子抑制剂的第一类小组.
• 鉴定了三种具有显著NpmA抑制活性的化合物.
• 结构-活性关系分析揭示了关键的结合相互作用,包括立体选择性和素-π相互作用.

结论:

• 开发了一种针对甲基转移酶中的结构适应性复合结合位的新策略.
• 这种方法为打击通过rRNA甲基转移酶介导的抗生素耐药性提供了一个有希望的途径.
• 这些发现可以扩展到开发其他临床相关耐药性决定因子的抑制剂,如RmtB.