具有三级胺的可生物降解聚合物通过改善内体逃生来增强mRNA输送脂质纳米颗粒的性能

科学领域:

• 生物技术是生物技术.
• 纳米医学是一种纳米医学.
• 药物输送系统 药物输送系统

背景情况:

• 使者RNA (mRNA) 疗法为各种疾病提供了可扩展的治疗方法.
• 脂质纳米颗粒 (LNP) 是mRNA的有效输送载体,保护它并帮助细胞吸收.
• 标准的LNP表现出不良的内体细胞释放,限制了转染效率.

研究的目的:

• 为了提高mRNA载荷的LNP的内体释放和转染效率.
• 将具有三级氨基的pH敏感,可生物降解的聚合物纳入LNP.
• 为了研究质子海绵效应以改善mRNA输送.

主要方法:

• 开发了使用不同分子量和比例的聚合物开发的新型聚合物修饰LNP (p-LNP).
• 具有粒子大小,表面电荷和mRNA封装效率的p-LNP的特征.
• 评估了细胞吸收,内体逃逸,细胞毒性和体内转基因表达 (露西法酶mRNA).
• 在接受治疗的小鼠中测量了炎症性细胞因子水平 (IFN-gamma,IL1β,TNFα,IL6).

主要成果:

• p-LNP 保持了最佳粒子大小 (~80 nm),中性电荷和>90%的mRNA封装.
• 最佳的p-LNP显示了增加的pH缓冲能力.
• 与标准的LNP相比,细胞吸收增加了三倍,内体逃逸从20%提高到80%.
• 在1 mg/mL时没有观察到细胞毒性.
• 静脉注射最佳的p-LNP与 luciferase mRNA导致肝脏生物发光率增加了100倍.
• p-LNP没有提高关键的炎症性细胞因子.

结论:

• 将pH敏感聚合物纳入LNP有效地通过质子海绵效应增强mRNA传递.
• 开发的p-LNP显示了细胞吸收,内体逃生和体内传染效率的改善,没有毒性或炎症.
• 这些发现凸显了p-LNP作为基于mRNA的疗法的卓越传递系统的潜力.