衰老β细胞的人类和小鼠亚种群通过可向的膜信号传递诱导病理功能障碍

科学领域:

• 细胞和分子生物学 细胞和分子生物学
• 内分泌学 在内分泌学.
• 免疫学 免疫学 免疫学

背景情况:

• 细胞衰老,一种不可逆转的增长停止状态,影响胰腺β细胞功能.
• 贝塔细胞衰老与衰老和胰岛素抵抗有关,在糖尿病进展中发挥作用.
• 衰老细胞表现出异质性,需要更深入的理解治疗开发.

研究的目的:

• 研究衰老的胰腺β细胞的表型和功能异质性.
• 识别衰老β细胞的不同亚种群及其分泌特征.
• 探索针对糖尿病老化β细胞的治疗策略.

主要方法:

• 单细胞RNA测序 (scRNA-seq) 以基于Cdkn1a和Cdkn2a表达来识别衰老的β细胞亚群.
• 流细胞计,空间转录组学和空间蛋白质组学用于详细的细胞表征.
• 使用小鼠和人类小岛的体外和体外模型来评估β细胞功能和衰老诱导.

主要成果:

• 确定了两个不同的衰老β细胞亚种群,其特征是Cdkn1a和Cdkn2a的表达.
• 表达Cdkn1a的衰老β细胞显示葡萄糖反应受损和高基底胰岛素分泌.
• 来自Cdkn1a+细胞的分泌因子诱导了二次衰老和β细胞功能障碍,影响邻近的细胞.
• JAK抑制剂 (JAK1/2和JAK1/3) 有效抵消了二次衰老,并恢复了β细胞功能.

结论:

• 衰老的胰腺β细胞是异质的,有不同的亚群体表现出独特的功能和分泌特征.
• 来自特定β细胞亚群的老化相关分泌表型 (SASP) 可以诱导进一步的β细胞功能障碍.
• 抑制JAK是一种有前途的治疗策略,通过向衰老细胞来恢复糖尿病中的β细胞功能.