通过CRISPR敲入方法建立前列腺特异性SKP2人性化小鼠揭示了新生体启动和微环境重编程

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 遗传学 是一个遗传学.
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 通过延长细胞周期持续时间,SKP2 (S相酶相关蛋白2) 的失活可能会预防癌症.
• 对人类SKP2在前列腺癌发作及其微环境中的作用的直接体内证据缺乏.
• 针对前列腺的SKP2人性化小鼠模型对于开发有针对性的癌症预防策略至关重要.

研究的目的:

• 建立一个前列腺特异性人类SKP2 (hSKP2) 敲入小鼠模型.
• 研究hSKP2在前列腺癌发生中的致癌作用及其对前列腺微环境的影响.
• 为前列腺癌中针对SKP2的药物查提供一个平台.

主要方法:

• 通过CRISPR-Cas9基因编辑,创建一个前列腺特异的hSKP2敲进小鼠模型.
• 用RNA测序进行前列腺组织的转录分析.
• 单细胞解以分析细胞群.
• 使用人类前列腺癌细胞和小鼠器官的体外研究.
• 使用SKP2抑制剂进行药物查.

主要成果:

• 过度表达hSKP2诱导前列腺病变 (增生,mPIN,癌瘤) 和前列腺体重增加.
• 转录分析显示了表皮细胞转移到介质细胞转变 (EMT),细胞外基质和干扰素信号传递的变化.
• 单细胞分析显示hSKP2敲进小鼠中的纤维细胞增加和CD8+ T和B细胞减少.
• hSKP2过度表达增加了人类前列腺癌细胞的迁移,入侵和EMT基因表达.
• SKP2 抑制剂可以选择性地降低 hSKP2 敲入小鼠器官的活力.

结论:

• 已建立的前列腺特异性hSKP2敲入小鼠模型有效地回顾了前列腺癌发生的关键方面.
• 在早期致癌过程中,hSKP2在塑造前列腺微环境方面发挥着重要作用.
• 该模型是了解SKP2的致癌功能和前列腺癌临床前药物开发的宝贵工具.