基于结构的建模方法确定了RAS突变性急性髓性白血病的有效药物组合

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 激活RAS/RAF/MEK/ERK信号通路中的突变与急性髓性白血病 (AML) 的预后不佳有关.
• 在AML中治疗性地准这种途径存在重大挑战.

研究的目的:

• 利用基于结构的,动态的RAS通路模型来预测RAS突变AML的协同RAF抑制剂 (RAFi) 组合.
• 为了验证预测RAFi组合在体外和体内模型中的有效性.

主要方法:

• 基于结构的动态RAS路径模型的开发,用于*in silico*预测RAFi协同作用.
• 使用AML细胞系和患者样本验证预测的协同作用组合 (I1⁄2+II型,I+II型).
• 在临床前*NRAS*突变AML患者衍生异种移植 (PDX) 模型中评估组合疗效,评估白血病增长延迟和存活率.

主要成果:

• 在*in silico*模型成功预测了协同作用的RAFi组合,包括Lifirafenib (II型) + encorafenib (I1⁄2型) 和Lifirafenib (II型) + SB590885 (I型).
• 这两种组合都显示出显著的协同作用 *in vitro* 和减少RAS通路激活.
• 在*in vivo* PDX模型中,与单个药物相比,这些组合显著改善了白血病增长延迟和无事件生存率,并观察到特定于位点的疗效.

结论:

• 基于结构的建模方法可以有效地识别RAS突变AML的新和协同RAFi组合.
• 这些已识别的组合显示出强大的抗白血病活性 *in vitro* 和 *in vivo*,为高风险的AML提供潜在的治疗策略.
• 这项研究强调了计算建模在针对癌症治疗的药物发现中的实用性.