对于准14-3-3/ERα复合体的分子合剂的架构跳跃.
Markella Konstantinidou1, Marios Zingiridis2, Marloes A M Pennings3
1Department of Pharmaceutical Chemistry and Small Molecule Discovery Centre (SMDC) University of California San Francisco (UCSF), San Francisco, CA, USA. markella.konstantinidou@ucsf.edu.
研究人员使用脚手架跳跃和多组件反应化学开发了新的分子,以准蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI). 这种方法可以快速优化挑战"不可抗药"目标,如14-3-3/雌激素受体α复合体.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 化学生物学 化学生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 分子是调节蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 的小分子,通过与蛋白质接口结合.
- 目标化 目标化 目标化 目标化
- 没有药物可用的无毒药.
- 蛋白质仍然是药物发现的关键挑战.
- 开发用于识别新型分子的系统方法至关重要.
研究的目的:
- 为发现和优化分子粘剂提出一种新的脚手架跳跃方法.
- 设计和合成新的分子类似物,针对14-3-3/雌激素受体α (ERα) 复合体.
- 为了证明多元组件反应 (MCR) 化学在产生多样化的分子基架中的实用性.
主要方法:
- 基于先前识别的14-3-3/ERα分子的基架跳跃.
- 使用Groebke-Blackburn-Bienaymé MCR进行计算设计和合成.
- 使用生物物理测定 (质谱学,TR-FRET,SPR) 的结构-活性关系 (SAR) 研究.
- 由三元复合体的晶体结构提供信息的结构引导优化.
- 使用全长蛋白质的NanoBRET测定进行细胞验证.
主要成果:
- 使用MCR化学生成了新型,类似药物的分子类似物.
- 多重晶体结构阐明了三元复合体的结合方式.
- 强大的类似物表明14-3-3/ERα复合物的细胞稳定.
- 脚手架跳跃方法使得快速衍生和优化成为可能.
结论:
- 结合MCR化学和脚手架跳跃的组合是开发新型分子脚架的有效方法.
- 这一策略有助于优化分子合剂,以应对具有挑战性的PPI目标.
- 开发的分子粘剂显示出在细胞环境中调节14-3-3/ERα相互作用的潜力.
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