基于大规模LC/MS屏幕测量和预测,测量和预测格兰负细菌的小分子保留率

科学领域:

• 微生物学 微生物学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 计算化学计算化学

背景情况:

• 评估化合物的细胞内积累对于发现针对格拉姆阴性细菌的新抗生素至关重要.
• 格拉姆阴性细菌中高效的排泄机制阻碍了抗生素的透和有效性.

研究的目的:

• 开发一种高通量试验,用于测量大肠杆菌中化合物的吸收和保留.
• 创建一种用于化合物保留的预测机器学习模型,以加速抗生素发现.

主要方法:

• 开发了一种高通量液态染色体质谱法 (LC/MS) 试验,用于测量野生型和TolC删除的大肠杆菌菌株中的化合物保留.
• 选了13,056个小分子,并使用物理化学描述符训练机器学习模型来预测保留.
• 该预测模型在一组540种新化合物上经过实验验证.

主要成果:

• 该试验成功确定了8410种化合物的细胞相关度,并将6416种归类为保留阳性或保留阴性.
• 使用36个物理化学描述符的梯度增强树机器学习模型在预测化合物保留方面表现出高准确性.
• 实验验证显示,该模型正确预测了保留阳性病例,准确率为77.8%,保留阴性病例准确率为74.4%.

结论:

• 开发的测试和机器学习工具可以显著提高对抗革兰氏阴性细菌有效的新型抗生素的发现.
• 这种方法有助于优化选库设计和计算药物设计,通过预测合成前的化合物保留.