作为P. aeruginosa定数感应抑制剂的佐库的基于结构的设计:合成,生物评估和分子对接研究

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 微生物学 微生物学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 定数感应 (QS) 是一种细胞间的通信机制,对于 Pseudomonas aeruginosa 等病原体中的细菌毒性至关重要.
• 开发QS抑制剂 (QSI) 是对抗抗生素耐药性和细菌感染的关键策略.
• 在药物化学中,硫支架在开发新型治疗剂方面表现有前途.

研究的目的:

• 合成和评估基于佐的新型 thiosemicarbazides 作为Pseudomonas aeruginosa 定数感应的抑制剂.
• 评估这些化合物对P. aeruginosa毒性因子和感染的体外和体内疗效.
• 研究最强效化合物的分子相互作用和结合特性.

主要方法:

• 合成了两系列基于佐的西米卡巴化物 (化合物7和8).
• 在体外测试以评估抑制紫素的生产,生物膜的形成,运动性,皮奥,和拉姆诺脂类的测试.
• 在小鼠体内研究以评估生存保护和细菌负载减少.
• 人类肺细胞系的细胞毒性测定 (WI-38).
• 分子对接和分子动力学 (MD) 模拟针对 PqsR LBD.

主要成果:

• 化合物7和8显著减少了紫素的产生,生物膜的形成和毒性因子.
• 化合物7k和8f表现出强烈的生物膜形成抑制 (分别高达78.38%和79.93%) 和血解素的产生.
• 在体内研究表明,在接受7k或8f治疗的小鼠中,生存保护率为50%,细菌负载减少.
• 化合物7k和8f表现出高CC50值的有利安全概况.
• 分子对接和MD模拟表明7k和8f与PqsR LBD的强结合相互作用,其中8f显示出优越的特性.

结论:

• 基于本佐福兰的 thiosemicarbazides 是有效的抑制 Pseudomonas aeruginosa 的定数感应和毒性.
• 化合物7k和8f代表了开发新型抗假体剂的有希望的化合物.
• 这些已识别的化合物具有良好的安全性和良好的结合特性,需要进一步研究.