跨越脚手架的战略朝着新的4-氨基基纳林,对细胞外和细胞内有活性

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 药物发现 药物发现 药物发现
• 有机合成 有机合成

背景情况:

• 结核病 (TB) 仍然是一个重大的全球卫生挑战,需要开发新型治疗剂.
• 现有的抗结核病药物面临着包括耐药性和毒性在内的挑战,推动着寻找新药类的研究.
• 脚手架跳跃策略为设计具有潜在治疗益处的新化学实体提供了一种合理的方法.

研究的目的:

• 设计和合成一种由已知的抗菌细菌药启发的新型4-aminoquinazolines系列.
• 为了评估抗菌细菌活性,并确定合成化合物中的结构-活性关系 (SAR).
• 调查作用机制并评估这些化合物的潜力,作为抗结核病药物开发的领先候选药物.

主要方法:

• 使用现有抗菌菌剂的药用特征的架构跳跃方法.
• 在无溶剂条件下进行单一化-氨化反应,用于化合物合成.
• 使用各种测试平台对多种菌株进行抗菌细菌评估,包括MIC确定.
• 机制研究以阐明作用模式,不包括已知的目标和途径.
• 在宏细胞模型中对选择性,代谢稳定性和细胞内疗效的体外评估.

主要成果:

• 在高产率 (70%-99%) 中实现4 - 氨基基那林的合成.
• 观察到强烈的抗菌细菌活性,最小抑制度 (MIC) 低至0.28μM.
• 结构-活性关系 (SAR) 分析确定了N-(3-phenylpropyl) -quinazolin-4-amine支架作为一个有前途的化学型.
• 机理学研究排除了QcrB的抑制,膜破坏,ROS诱导和MmpL3向.
• 最活跃的化合物表现出有利的选择性指数,缺乏广泛的活性,并显示出细胞内有效性.
• 对于最活跃的衍生品,观察到低代谢稳定性.

结论:

• 合成的4-aminoquinazolines代表了对抗结核病药物发现的有前途的新化学型.
• 这些化合物表现出强烈的抗菌活性和有利的选择性,具有细胞内疗效.
• 这些发现表明了针对Mycobacterium结核病的新型,尚未确定的作用机制.
• 尽管代谢稳定性存在局限性,但已识别的支架为进一步优化抗结核病药物运动提供了强有力的起点.