基于表面等离子体共振 (SPR) 的工作流程,用于高通量发现针对CD28的小分子

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 生物化学 生物化学

背景情况:

• CD28是一种关键的共刺激受体,对T细胞激活和免疫调节至关重要.
• 用小分子向CD28为新型免疫调节疗法提供了潜力,但这种方法尚未得到充分研究.
• 现有的研究尚未广泛关注CD28.8的小分子抑制剂.

研究的目的:

• 建立第一个基于表面等离子体共振 (SPR) 的高通量选 (HTS) 平台,用于识别向刺激性免疫检查点受体CD28.8的小分子.
• 发现和验证抑制CD28功能的新型小分子.
• 评估已识别的化合物作为早期免疫调节剂的潜力.

主要方法:

• 开发了一种高通量选 (HTS) 工作流程,利用表面等离子体共振 (SPR) 来选一个包含 1,056 种不同的小分子的库.
• 基于占用水平 (LO),结合反应和解离动力学来评估化合物.
• 计算方法包括分子对接和分子动力学 (MD) 模拟,以及竞争式ELISA,用于验证.

主要成果:

• 基于SPR的HTS平台从1,056个选的化合物中确定了12个初级命中,产生1.14%的命中率.
• 后续的研究证实了三种化合物的微分子范围亲和力,其中顶部被指定为DDS5.
• 分子模拟显示了DDS5和CD28之间的稳定复合体,功能测试证实DDS5抑制了CD28-CD80相互作用.

结论:

• 开发的基于SPR的HTS平台是一种有效和强大的策略,用于发现针对CD28.8的小分子.
• 已识别的化合物DDS5显示出作为早期免疫调节剂的潜力.
• 整合计算和直角验证方法可以提高针对免疫检查点受体的小分子药物发现的可靠性.