空间转录组学分析揭示了MANF缺乏的普尔金尼细胞中的ER压力,是小鼠酒精诱导的小脑脆弱性的基础

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 细胞生物学 细胞生物学
• 毒理学 毒理学 毒理学

背景情况:

• 大脑皮尔金耶细胞 (PCs) 极易受到酒精神经毒性影响,这可能导致内分泌网膜 (ER) 应激.
• 中脑星细胞衍生神经变因子 (MANF) 是一种ER压力诱导蛋白质,具有已知的神经保护功能.

研究的目的:

• 调查MANF在保护PC免受酒精诱导的ER压力和神经退行症方面的作用.
• 测试MANF缺乏是否会加剧酒精对PC功能和生存的影响.

主要方法:

• 一个特定于PC的MANF淘汰赛 (KO) 鼠标模型的生成.
• 在过度饮酒后对运动功能的评估.
• 分析ER压力标志物,PC退化和基因表达,使用空间转录学和现场杂交.

主要成果:

• 特定于PC的MANF KO小鼠表现出运动缺陷,这些缺陷因酒精暴露而恶化,雌性比雄性更敏感.
• 酒精诱导的未折叠蛋白响应 (UPR) 激活,增加卡尔宾丁表达和PC退化在雌性MANF KO小鼠中.
• MANF 缺陷以性别特定的方式改变了 PC 转录组形状,对参与蛋白质折叠和 ER 应激反应的基因进行上调.

结论:

• 由于MANF缺乏,PC会以性别依赖的方式对ER压力和UPR激活产生倾向.
• 这些发现表明,MANF以性别特定的方式对酒精神经毒性起到关键的神经保护作用.
• 缺乏MANF有助于PC对酒精诱导的神经退行症的脆弱性.