在雌性帕金森症小鼠中,基因编码的nAChR上调是神经保护性的

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 药理学 药理学是指药理学的学科.
• 遗传学 是一个遗传学.

背景情况:

• 帕金森病 (PD) 是一个日益严重的全球健康问题,需要新的疾病修饰治疗方法.
• 以前的研究表明,细胞素是神经元尼古丁性乙胆受体 (nAChRs) 的部分激动剂,通过减少内 плазма网膜 (ER) 压力,在PD的小鼠模型中提供性别特异的神经保护.
• 该机制可能涉及细胞因素诱导的β2亚单元含有 (β2*) nAChRs在 substantia nigra pars compacta (SNc) 多巴胺基 (DA) 神经元中的上调调节,但缺乏直接证据.

研究的目的:

• 为了确定单独Snc DA神经元中β2* nAChRs的上调是否足以在PD的临床前小鼠模型中赋予神经保护.
• 调查构成性β2* nAChR上调调节在减少亡性ER应激和保护Snc DA神经元中的作用.

主要方法:

• 一个新的转基因小鼠谱系的生成和表征,该谱系通过β2亚单元的突变对β2*nAChRs进行了构成性上调.
• 通过光遗传传感器 (GCaMP6f,GRABDA) 和药理剂 (二-β-氨酸,DhβE) 来评估Snc DA神经元中的β2* nAChR表达和功能.
• 在注射6-二多巴胺 (6-OHDA) 后评估神经保护,使用四个独立的测量方法:阿波莫芬诱导的旋转,Snc DA神经元存活率,C/EBP同源蛋白 (CHOP) 表达和状纤维酸蛋白 (GFAP) 表达.

主要成果:

• 雌性转基因小鼠表现出Snc DA神经元中β2* nAChRs的构成性上调,而没有外源性连接体暴露.
• 在雌性转基因小鼠中观察到对二-β-erythroidine (DhβE) 敏感的β2* nAChR介导的流量增加和由乙胆 (ACh) 引起的多巴胺释放.
• 雌性转基因小鼠在所有四个评估读数中都表现出对6-OHDA诱导的帕金森症有显著的神经保护.

结论:

• 在Snc DA神经元中,β2* nAChRs的构成性上调足以减少亡性ER压力,并在临床前PD模型中提供神经保护.
• 这一发现支持了针对β2* nAChR上调的翻译可行性,作为帕金森病的疾病修饰策略.
• 开发的转基因小鼠模型为研究nAChR上调在各种神经疾病中的作用提供了有价值的工具.