葡萄糖限制通过外体 TRAIL 塑造肺部先前转移的先天免疫场景

科学领域:

• 癌症学
• 免疫学
• 代谢研究

背景情况:

• 针对癌细胞的葡萄糖代谢是关键的治疗策略.
• 已知缺乏葡萄糖会抑制主要瘤的生长.

研究的目的:

• 研究缺乏葡萄糖对瘤转移的悖论性影响.
• 阐明缺乏葡萄糖引起的转移的潜在机制.
• 确定预防转移的潜在治疗点.

主要方法:

• 使用低碳水化合物饮食和受损的现场代谢模型.
• 研究了内质网膜 (ER) 应激,HMG-CoA减少酶降解蛋白1 (HRD1) 和TRAIL无化.
• 通过运输所需的内体分类复合体 (ESCRT) 分析出外体形成.
• 评估了巨细胞两极分化和自然杀手 (NK) 细胞的消耗.
• 在临床前模型中评估了TIGIT阻塞的有效性.
• 相关的葡萄糖代谢与15种癌症的临床术后复发数据.
• 将血外体TRAIL与传统标志物 (AFP,瘤大小) 进行比较,以预测转移.

主要成果:

• 缺乏葡萄糖抑制了主要瘤的生长,但通过肺巨细胞消耗NK细胞,促进了肺转移.
• 在机理上,葡萄糖剥夺会诱导ER压力,激活HRD1到Ubiquitinate TRAIL,它被包装成外体.
• 外体 TRAIL 分化了巨细胞,导致NK细胞耗尽和转移前的位.
• TIGIT阻塞抑制了转移并增强了抗瘤作用.
• 在15种癌症中,低血糖代谢与更高的2年术后复发相关.
• 与AFP和瘤大小相比,血外体TRAIL是早期术后肺转移的优异预测指标.

结论:

• 向葡萄糖代谢是一个悖论,尽管抑制了原发性瘤生长,但促进了转移.
• 由葡萄糖剥夺引起的ER压力和HRD1激活引起的外体 TRAIL导致NK细胞衰竭和转移.
• TIGIT阻塞是一种有前途的治疗策略,可以对抗葡萄糖缺乏引起的转移.
• 血外体 TRAIL 作为预测早期肺转移的有力生物标志物.