细胞分辨率高维成像分析,治疗建模和Ib期临床研究确定BCL-2在异质CRPC亚型中的目标

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学
• 癌症治疗方法 癌症治疗方法

背景情况:

• BCL-2与前列腺癌 (PCa) 的进展和耐割PCa (CRPC) 的发展有关.
• 在PCa连续体中BCL-2和雄激素受体 (AR) 表达动态的确切作用以及CRPC中BCL-2抑制剂的治疗潜力仍然不清楚.

研究的目的:

• 为了阐明BCL-2和AR表达PCa细胞群的演变.
• 了解AR对BCL-2的分子调节.
• 评估BCL-2作为异质CRPC中的治疗标.

主要方法:

• 定量多重免疫光学 (qmIF) 和图像质细胞计 (IMC) 用于单细胞分析.
• 关于AR对BCL-2的转录调节的机制研究.
• 在体外,体内和有机体模型中评估BCL-2抑制的治疗疗效 (ABT-199).
• 一个Ib期临床试验 (NCT03751436) 结合了恩扎胺和venetoclax.

主要成果:

• 抗AR信号通路抑制剂 (ARPI) 选择性地诱导PCa中的BCL-2.
• AR抑制BCL-2转录;ARPI减轻了这种抑制,导致BCL-2上调.
• 用ABT-199抑制BCL-2强烈抑制了多个CRPC亚型的生长.
• 在Ib期试验中的组合疗法减少了响应患者的循环瘤细胞.

结论:

• BCL-2上调是AR抑制的直接后果,代表了CRPC的共同漏洞.
• 准BCL-2是一种可行的策略,可以克服耐药性并改善CRPC的结果.
• 早期向BCL-2可能会防止治疗诱导的异质性和可塑性,提高治疗疗效.