用一种共价来准NEDD9-SH3可以控制内皮细胞表型
Andriy O Samokhin1,2, Hyuk-Soo Seo3, Alison Leed4
1Department of Medicine, Division of Cardiovascular Medicine, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD.
bioRxiv : the preprint server for biology
|July 17, 2025
概括
研究人员开发了一种新型类药物,以向NEDD9蛋白,这是肺动脉高血压 (PAH) 的关键调节器. 这种创新方法成功地抑制了细胞迁移并逆转了血管重塑,为PAH提供了一个有前途的新疗法.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- Src同质性3 (SH3) 蛋白与肺动脉高血压 (PAH) 等纤维扩散性疾病有关.
- 在治疗上准SH3蛋白质具有重大挑战.
- 神经前体细胞表达,发育下调9 (NEDD9) 是一个含有SH3域的亲PAH调节器.
研究的目的:
- 开发一种针对NEDD9.9的SH3域的新型皮相仿药.
- 研究NEDD9抑制在肺动脉高血压 (PAH) 的治疗潜力.
- 阐明NEDD9影响内皮细胞表型和血管重塑的机制.
主要方法:
- 设计和合成一种乙胺衍生物皮多米米特剂,向NEDD9的FAK结合部位.
- 对人类肺动脉内皮细胞 (HPAEC) 迁移和FAK结合的皮相对作用的评估.
- 使用siRNA和过度表达研究,研究NEDD9和硫酶-1 (SULF1) 相互作用.
- 在PAH的动物模型中评估治疗疗效.
主要成果:
- 二甲基与NEDD9 (Cys18) 结合,抑制FAK结合和HPAEC迁移.
- 通过siRNA或peptidomimetic抑制NEDD9,降低SULF1的调节,促进Podosome的形成和迁移.
- 降低硫酶-1阻止了与PAH相关的血管改造,并在体内逆转了肺高血压.
- 开发的治疗方法在逆转已建立的PAH方面表现出有效性.
结论:
- 成功开发了一种结构验证的价皮相仿药,针对NEDD9 SH3域.
- NEDD9通过涉及硫-1酶的融合机制调节内皮细胞表型和血管重塑.
- 这项研究为PAH和其他纤维扩散性疾病制定了一种新的SH3特异性治疗策略.
